Cloramfenicolo 143

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CHLORAMPHENICOL Cloramfenicolo (INN) è un antimicrobico batteriostatica che si sono resi disponibili nel 1949. È considerato un prototipo antibiotico ad ampio spettro, accanto alle tetracicline, e come è sia economico e facile da fabbricare spesso è un antibiotico di scelta nel Terzo Mondo . Cloramfenicolo, noto anche come chlornitromycin, è efficace contro un'ampia gamma di batteri Gram-positivi e Gram-negativi, tra cui molti organismi anaerobici. A causa di problemi di resistenza e di sicurezza, non è più un agente di prima linea per qualsiasi infezione nelle nazioni sviluppate, anche se a volte è usato per via topica per infezioni agli occhi. Tuttavia, il problema globale di avanzare resistenza batterica ai farmaci più recenti ha portato ad un rinnovato interesse per il suo utilizzo. Nei paesi a basso reddito, cloramfenicolo è ancora ampiamente usato perché è poco costoso e facilmente disponibile. L'effetto avverso più grave associato al trattamento con cloramfenicolo è la tossicità del midollo osseo, che può avvenire in due forme distinte: la soppressione del midollo osseo, che è un effetto tossico diretto del farmaco e di solito è reversibile, e l'anemia aplastica, che è idiosincratico (rara, imprevedibile, e non correlato alla dose) e, in generale fatale. STORIA Il cloramfenicolo è stato originariamente derivato dal batterio Streptomyces venezuelae, isolato da David Gottlieb, e introdotto nella pratica clinica nel 1949, con il nome commerciale Chloromycetin. Era il primo antibiotico ad essere prodotto sinteticamente su larga scala. Spettro di attività perché funziona inibendo la sintesi proteica dei batteri, cloramfenicolo ha un ampio spettro di attività: è attivo contro i batteri Gram-positivi (tra cui la maggior parte dei ceppi di MRSA), batteri Gram-negativi e anaerobi. Non è attiva contro Pseudomonas aeruginosa, Clamidie, o la specie Enterobacter. Ha una certa attività contro Burkholderia pseudomallei, ma non è più utilizzato di routine per il trattamento di infezioni causate da questo organismo (che è stato sostituito da ceftazidime e meropenem). In Occidente, cloramfenicolo è in gran parte limitato agli usi d'attualità a causa delle preoccupazioni per il rischio di anemia aplastica. Theraputic USI L'indicazione originale di cloramfenicolo era nel trattamento di tifo, ma la presenza ormai quasi universale multipli Salmonella typhi farmaco-resistente ha significato è raramente usato per questa indicazione, tranne quando l'organismo è noto per essere sensibile. Cloramfenicolo può essere usato come agente di seconda linea nel trattamento del colera tetraciclina-resistenti. A causa della sua penetrazione eccellente BBB (molto superiore a qualsiasi delle cefalosporine), cloramfenicolo rimane il trattamento di prima scelta per ascessi cerebrali stafilococco. È anche utile nel trattamento di ascessi cerebrali dovuta ad organismi misti o quando l'organismo causale non è noto. Il cloramfenicolo è attivo contro le tre principali cause di meningite batterica: Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae. In Occidente, cloramfenicolo rimane il farmaco di scelta nel trattamento della meningite in pazienti con grave penicillina o allergia cefalosporina e medici si raccomanda di portare cloramfenicolo per via endovenosa nella loro borsa. Nei paesi a basso reddito, l'OMS raccomanda che il cloramfenicolo oleoso essere utilizzato di prima linea per il trattamento di meningite. Il cloramfenicolo è stato utilizzato negli Stati Uniti per il trattamento empirico iniziale dei bambini con febbre e rash petecchiale, quando la diagnosi differenziale comprende sia Neisseria meningitidis setticemia così come febbre delle Montagne Rocciose, in attesa dei risultati delle indagini diagnostiche. Il cloramfenicolo è efficace anche contro Enterococcus faecium, che ha portato al suo essere presi in considerazione per il trattamento di Enterococcus vancomicina-resistente. Anche se inedita, una recente ricerca suggerisce cloramfenicolo potrebbe essere applicato anche per le rane per impedire la loro diffusione distruzione di infezioni fungine. Il cloramfenicolo è stato recentemente scoperto di essere una cura salvavita per chytridiomycosis in anfibi. Chytridiomycosis è una malattia fungina, la colpa per l'estinzione di un terzo delle 120 specie di rane persi dal 1980. EFFETTI NEGATIVI anemia aplastica Il più grave effetto collaterale del trattamento cloramfenicolo è l'anemia aplastica. Questo effetto è rara ed è generalmente fatale: non esiste alcun trattamento e non c'è modo di prevedere che può o non può ottenere questo effetto collaterale. L'effetto generalmente avviene settimane o mesi dopo il trattamento cloramfenicolo è stato interrotto, e ci può essere una predisposizione genetica. Non è noto se il monitoraggio dei conti di sangue di pazienti in grado di prevenire lo sviluppo di anemia aplastica, ma sono raccomandati ai pazienti di avere un controllo emocromo, mentre due volte alla settimana il trattamento. Il rischio più alto è con cloramfenicolo orale (che colpisce 1 in 24,00040,000) e il più basso rischio avviene con collirio (riguardano meno di 1 su 224.716 prescrizioni). Tiamfenicolo, un composto correlato con un simile spettro di attività, è disponibile in Italia e in Cina per uso umano, e non è mai stata associata ad anemia aplastica. Triamfenicolo è disponibile negli Stati Uniti e in Europa come un antibiotico veterinaria, e non è approvato per l'uso negli esseri umani. Soppressione del midollo osseo cloramfenicolo provoca commomly soppressione del midollo osseo durante il trattamento questo è un effetto tossico diretto del farmaco sui mitocondri umani. Questo effetto si manifesta in primo luogo come una diminuzione dei livelli di emoglobina, che si verifica abbastanza prevedibilmente, una volta è stata data una dose cumulativa di 20 g. L'anemia è completamente reversibile una volta che il farmaco viene interrotto e non predice il futuro sviluppo di anemia aplastica. LEUCEMIA Vi è un aumento del rischio di leucemia infantile, come dimostrato in uno studio caso-controllo cinese, e il rischio aumenta con la durata del trattamento. uso cloramfenicolo bambino grigio SINDROME per via endovenosa è stato associato con la cosiddetta sindrome del bambino grigio. Questo fenomeno si verifica in neonati perché non hanno ancora enzimi epatici pienamente funzionali (cioè UDP-glucoronil transferasi), in modo da cloramfenicolo rimane non metabolizzato nel corpo. Questo provoca diversi effetti negativi, tra cui ipotensione e cianosi. La condizione può essere evitato utilizzando il farmaco alle dosi consigliate, e controllo dei livelli ematici. FARMACOCINETICA cloramfenicolo è estremamente liposolubile rimane relativamente non legato alle proteine ​​ed è una piccola molecola. Esso ha un ampio volume apparente di distribuzione 100 litrescitation necessario, e penetri effettivamente tutti i tessuti del corpo, compreso il cervello. La concentrazione raggiunto nel cervello e nel liquido cerebrospinale (CSF) è di circa 30 a 50, anche quando le meningi non sono infiammati questo aumenta ad un massimo di 89, quando le meningi sono infiammate. Cloramfenicolo aumenta l'assorbimento del ferro. USO IN SPECIAL POPOLAZIONI cloramfenicolo viene metabolizzato dal fegato al cloramfenicolo glucuronate (che è inattivo). In insufficienza epatica, la dose di cloramfenicolo deve pertanto essere ridotto. Non vi è alcuna riduzione della dose standard per il cloramfenicolo in caso di insufficienza epatica, e la dose deve essere regolata in base alle concentrazioni plasmatiche misurate. La maggior parte della dose cloramfenicolo viene escreta dai reni come metabolita inattivo, cloramfenicolo glucuronato. Solo una piccola frazione del cloramfenicolo è escreta dai reni invariati. I livelli plasmatici devono essere monitorati nei pazienti con insufficienza renale, ma questo non è obbligatorio. Cloramfenicolo succinato estere (una forma di profarmaco per via endovenosa) è facilmente escreto immodificato dai reni, più che di base cloramfenicolo, e questo è il motivo principale per cui i livelli di cloramfenicolo nel sangue sono molto più bassi quando somministrato per via endovenosa che per via orale. Il cloramfenicolo passa nel latte materno, quindi deve pertanto essere evitato durante l'allattamento al seno, se possibile. I livelli di dose MONITORAGGIO plasmatici di cloramfenicolo devono essere monitorati nei neonati e nei pazienti con funzionalità epatica. I livelli plasmatici devono essere monitorati in tutti i bambini di età inferiore ai quattro, anziani e pazienti con insufficienza renale. I livelli di picco (un'ora dopo la dose è data) dovrebbe essere 1525 mg / l livelli di valle (scattate immediatamente prima di una dose) deve essere inferiore a 15 mg / l Interazioni con altri farmaci La somministrazione di cloramfenicolo in concomitanza con midollo osseo farmaci depressivi è controindicato, anche se le preoccupazioni oltre anemia aplastica associata con cloramfenicolo oculare sono stati in gran parte scontato. Il cloramfenicolo è un potente inibitore del citocromo P450 isoforme CYP2C19 e CYP3A4 nel fegato. L'inibizione di cause CYP2C19 diminuito metabolismo e quindi aumento dei livelli di, per esempio, antidepressivi, antiepilettici e gli inibitori della pompa protonica se vengono somministrati in concomitanza. L'inibizione del CYP3A4 cause aumento dei livelli di, per esempio, calcio-antagonisti, immunosoppressori, farmaci chemioterapici, benzodiazepine, antifungini azolici, antidepressivi triciclici, antibiotici macrolidi, SSRI, statine e inibitori della PDE5. MECCANISMO D'AZIONE Il cloramfenicolo è un farmaco batteriostatico che blocca la crescita batterica inibendo la sintesi proteica. Il cloramfenicolo impedisce proteine ​​allungamento della catena inibendo l'attività peptidiltransferasi del ribosoma batterico. Si lega specificamente alla A2451 e A2452 residui nel 23S rRNA del ribosomiale subunità 50S, prevenendo la formazione del legame peptidico. Mentre cloramfenicolo e la classe di antibiotici macrolidi sia interagiscono con ribosomi, cloramfenicolo non è un macrolide. Esso interferisce direttamente con legame del substrato, che bloccano macrolidi stericamente la progressione della crescente peptide. RESISTENZA Ci sono tre meccanismi di resistenza al cloramfenicolo: ridotta permeabilità della membrana, la mutazione della subunità 50S ribosomiale ed elaborazione di cloramfenicolo acetiltransferasi. È facile selezionare per ridurre la permeabilità della membrana al cloramfenicolo in vitro mediante passaggio seriale di batteri, e questo è il meccanismo più comune di basso livello di resistenza cloramfenicolo. resistenza ad alto livello è conferito dal gatto-gene questo gene codifica per un enzima chiamato cloramfenicolo acetiltransferasi, che inattiva cloramfenicolo collegando covalente uno o due gruppi acetile, derivati ​​da acetil-S-coenzima A, ai gruppi idrossilici sulla molecola cloramfenicolo . L'acetilazione impedisce cloramfenicolo dal legame al ribosoma. mutazioni di resistenza-conferimento del ribosomiale subunità 50S sono rari. resistenza cloramfenicolo può essere effettuata su un plasmide che codifica anche per la resistenza ad altri farmaci. Un esempio è il plasmide ACCoT (Aampicillin, Cchloramphenicol, Coco-trimossazolo, Ttetracycline), che media la resistenza a più farmaci nel tifo (chiamato anche fattori R). Attualmente, alcuni ceppi di Enterococcus faecium e Pseudomonas aeruginosa sono resistenti al cloramfenicolo. Alcuni App Veillonella. e ceppi di Staphylococcus capitis hanno sviluppato una resistenza al cloramfenicolo a vari livelli. FORMULAZIONI cloramfenicolo è disponibile come 250 mg capsule o come un liquido (125 mg / 5 ml). In alcuni paesi, è venduto come il cloramfenicolo palmitato estere (CPE). CPE è inattivo e viene idrolizzato al cloramfenicolo attivo nell'intestino tenue. Non vi è alcuna differenza di biodisponibilità tra il cloramfenicolo e CPE. Fabbricazione di cloramfenicolo orale nel brevetto fermato nel 1991, perché la stragrande maggioranza dei casi cloramfenicolo-associato di anemia aplastica sono associati con la preparazione orale. Ormai non c'è formulazione orale di cloramfenicolo disponibile negli Stati Uniti in biologia molecolare, il cloramfenicolo è preparato come 2550 mg / mL di magazzino in etanolo. Endovenosa, il endovenosa (IV) la preparazione di cloramfenicolo è l'estere succinato, perché pura cloramfenicolo non si scioglie in acqua. Questo crea un problema: cloramfenicolo succinato estere è un profarmaco inattivo e deve prima essere idrolizzato al cloramfenicolo tuttavia, il processo di idrolisi è spesso incompleta, e 30 della dose viene persa e rimosso nelle urine. Le concentrazioni sieriche di IV cloramfenicolo sono solo 70 di quelle raggiunte quando cloramfenicolo viene somministrato per via orale. Per questo motivo, la dose deve essere aumentata a 75 mg / kg / giorno se somministrato IV di raggiungere livelli equivalenti alla dose orale OILY oleoso cloramfenicolo (o sospensione olio cloramfenicolo) è una lunga durata d'azione preparazione di cloramfenicolo introdotto da Roussel 1954 commercializzato come Tifomycine, è stato originariamente utilizzato come trattamento per il tifo. Roussel ha cessato la produzione di cloramfenicolo oleoso nel 1995 il dispensario International Association ha prodotto che dal 1998, prima a Malta e poi in India dal dicembre 2004. cloramfenicolo oleoso è raccomandato dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) come trattamento di prima linea di meningite in paesi a basso reddito, e compare sulla lista di farmaci essenziali dell'OMS. E 'stato usato per la prima nel trattamento della meningite nel 1975 e da allora numerosi studi hanno dimostrato la sua efficacia. E 'il trattamento più economico disponibile per la meningite (US5 per ciclo di trattamento, rispetto al US30 per ampicillina e US15 per cinque giorni di ceftriaxone). Essa ha il grande vantaggio di richiedere solo una singola iniezione, che ceftriaxone viene tradizionalmente dato giorno per cinque giorni. La raccomandazione può ancora cambiare, ora che una singola dose di ceftriaxone (US3 costo) ha dimostrato di essere equivalente a una dose di cloramfenicolo oleoso. EYE GOCCE In Occidente, cloramfenicolo è ancora ampiamente usato in preparazioni per uso topico (pomate e colliri) per il trattamento della congiuntivite batterica. casi riportati casi isolati di anemia aplastica seguito uso di colliri cloramfenicolo esistono, ma il rischio è stimato essere inferiore a 1 a 224.716 prescrizioni. In Messico, questo è il trattamento utilizzato come profilassi nei neonati. COMMERCIO NOMI cloramfenicolo ha una lunga storia e quindi una moltitudine di nomi commerciali in molti paesi diversi: Alficetyn Amphicol Biomicin Chlornitromycin Chloromycetin (US preparazione per via endovenosa) Chlorsig (US Australia, colliri) Dispersadron C (Grecia, collirio) Edrumycetin 250 mg (Bangladesh , capsula) Fenicol Kemicetine (Regno Unito, la preparazione per via endovenosa) Kloramfenikol (Danimarca, collirio) Laevomycetin Regno Unito come un trattamento dell'occhio Brochlor (Aventis Pharma Ltd) Chloromycetin Redidrops (Goldshield Pharmaceuticals Ltd) Golden Eye (Typharm Ltd) Optrex Infected occhi Ocupol-D ( unguento oculare, India) Oftan Chlora (unguento oculare) Optacloran (Bolivia, collirio) Paraxin Phenicol Posifenicol 1 (Germania, occhio unguento) Medicom Nevimycin Renicol (India, collirio) Silmycetin (Thailandia, collirio) Synthomycine (Israele, unguento oculare e la pelle pomata) Tifomycine (Francia, cloramfenicolo oleoso) Unison (Thailandia, pomata pelle) Vanmycetin (Hong Kong, collirio) Vernacetin Veticol Orchadexoline (Orchidia farmaceutica ind. Egitto, collirio) Isoptophenicol (Egitto, collirio) Cedoctine (Egitto, la preparazione per via endovenosa) Chloramex (Sud Africa, pomata oculare) cloramfenicolo (Portogallo) Per ulteriori informazioni visualizzare la fonte: Wikipedia